横穿西伯利亚故事发生在横跨俄罗斯的西伯利亚大铁路上，杰西（艾米莉·莫迪默饰演）和丈夫罗伊（伍迪·哈里森 饰演）坐火车沿着西伯利亚大铁路前往莫斯科，在形形色色的俄罗斯乘客中，这对美国夫妇显得特别局促、保守而且无知。中途上来了另一对情侣：卡洛斯（爱德华多·诺列加饰演）和女友艾比（凯特·玛拉 饰演），这两对男女之间产生了微妙的关系，杰西与卡洛斯眉来眼去，情愫暗生。火车在俄罗斯的一个偏远小镇稍作停留，大家下车休息，罗伊莫名其妙的消失了，其他乘客重新上车，旅程继续。杰西在婚前本就是风流女子，罗伊不在便与卡洛斯打得火热。这趟奇异的西伯利亚之旅不仅有奸情，还有谋杀和犯罪，好戏轮番上演，警官Grinko上车来调查一起毒品案件，却盲打误撞牵引出几位主角的秘密。